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【頭條】小兒胃食管反流

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胃食管反流(Gastroesophageal refux,GER)在健康嬰兒、兒童及成人中常見,若反流導致個體產生明顯的癥狀或并發癥,稱為胃食管反流病(GERD)。臨床醫師應掌握鑒別生理性GER與病理性GER的診斷技術,及推薦的治療方案。


引言


胃食管反流(GER)指胃內容物反流入食管,在健康嬰兒、兒童、成人中是一種正常的生理現象,但可令患者或照顧者苦惱。胃食管反流病(GERD)是指胃內容物反流入食管,導致嬰兒、兒童、青少年產生明顯的癥狀或并發癥,而不僅僅令照顧者苦惱[1]。反流,通常稱為“反胃”,是指胃內容物在不用力的情況下涌入咽部或口腔。嘔吐,指有力地將胃內容物經口腔吐出。相比之下,反芻指自發性、習慣性再次咀嚼不用力情況下反流出的近期攝入食物。伴隨著這種自發性反流,胃內容物可以從口腔吐出或被再次咽下。


流行病學


GER在健康嬰兒、兒童和成人中普遍存在,多在餐后發生。研究發現,50%的不足3月齡的嬰兒和67%的4月齡嬰兒每天至少發生1次反流[2]。然而,至12月齡時,只有5%的嬰兒會發生反流[2]。約7%的學齡兒童和8%的青少年會出現反流癥狀(胃灼熱、上腹痛和反流)[3]。合并神經系統功能受損、肥胖、肺部疾病(尤其是肺囊性纖維化)、食道閉鎖患兒及早產兒發生GERD的危險增加。


病理生理學


GER由食管下段括約肌(LES)松弛引起。在健康嬰兒和兒童中,LES松弛為一過性的。在嬰兒中,伴隨著大量食物入胃(每天100~150 mL/kg,成人每天平均攝入30~50 mL/kg)出現胃擴張,導致一過性LES松弛更頻繁。胃排空延遲也可增加一過性LES松弛的頻率。食管清除能力和食管黏膜屏障在預防食管炎的發生中起重要作用。上述功能受損均可導致GERD的發生。神經系統功能受損患兒的LES靜息壓降低,也可促進GER的發生。


癥狀和體征


嬰兒


嬰兒GER最常見的表現為溢奶或反流。生理性GER嬰兒吐奶后通常無“不適感”。盡管GERD不常見,嬰兒仍可發生GERD,照顧者觀察到的最常見的癥狀包括生長遲緩、喂養困難、弓形背、易受激惹(表1)。易受激惹除與GERD有關外,還可能與其他因素有關,如嬰兒神經系統發育及暴露于吸煙環境。嬰兒GERD的腸道外癥狀少見,包括明顯危及生命事件(apparent life-threatening events, ALTE)、喘息、反復咳嗽、吸入性肺炎、姿勢異常或斜頸(即Sandifer綜合征)。

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兒童


學齡前和學齡兒童GERD常表現為反流、嘔吐、腹痛和進食困難。腸道外癥狀有長期咳嗽、肺炎、齲齒。大齡兒童常見的癥狀有胃灼熱、反流、上腹痛。與年幼兒童相似,大齡兒童GERD也可出現長期咳嗽、反復發作性肺炎、齲齒。嚴重炎癥可引起嘔血和貧血。

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其他方面的考慮


主治醫師面臨的挑戰之一是,將GER或GERD引起的嘔吐與其他原因引起的嘔吐區分開來。疑有GERD患兒出現表2所列出的明顯的癥狀和體征時,需行進一步檢查。表3總結了非GER或GERD引起的嘔吐的常見原因。對無并發癥的反流,由主要照顧者進行安慰即可。但如果癥狀持續至12~18月齡,則應轉到兒科胃腸病醫師處就診。??



GERD的診斷方法


病史和體格檢查


全面的病史和體格檢查是診斷GERD與疑似GERD其他疾病的關鍵。對于發育正常的嬰幼兒,單純病史和體格檢查即可診斷生理性GER。必須詢問嘔吐的性質,嘔吐物中是否含有膽汁和血性物,是否伴有易受激惹,嘔吐是否劇烈或噴射狀,以及是否伴有發熱、嗜睡等癥狀。喂養史應包括,進食量和頻率、配方奶種類、配方奶配置以及喂養時的姿勢。如病史中有吞咽困難或感覺食物粘著、進食緩慢、需將食物切成小塊,或回避某些特殊食物,提示可能存在嗜酸細胞性食管炎。


既往史應注意詢問是否為早產,有無神經系統損傷、生長發育障礙,既往有無手術或住院史,過敏史(尤其是食物過敏)以及心理疾病。系統檢查應側重于呼吸系統和耳鼻喉癥狀。相關家族史應注意詢問有無胃腸道疾病,包括GERD和過敏性疾病。


體格檢查包括患者的一般情況、身高、體重,心肺評估,腹部檢查(應特別注意有無腹部膨隆、腹部壓痛、腸鳴音異常、肝脾大),以及全面的神經系統檢查。


對于嬰兒,尚無一種癥狀或癥候群可用于診斷GERD。但對于神經系統功能正常的大齡兒童和青少年,典型癥狀(胃灼熱、胸痛、反流和上腹痛)可用于診斷GERD。此外,詳細的病史和體格檢查可為非GERD引起的嘔吐提供臨床線索(表3)。

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診斷性試驗


對于嬰幼兒,僅靠病史和體格檢查,不需進行進一步的診斷性試驗即可診斷GER。對于合并GERD相關并發癥的嬰幼兒,需進行診斷性評估,并尋找有無引起嘔吐的其他原因。臨床上,必須根據患者的病史和體格檢查,有針對性的進行評估。

酸抑制劑診斷性試驗對于有典型GERD癥狀(胃灼熱、反胃、上腹痛)而神經系統功能正常的大齡兒童(如,年齡大于8歲)或青少年,質子泵抑制劑(PPI)治療有效試驗可用于GERD的診斷。由于2周PPI不足以治療GERD,故建議采用4周療程。若4周的PPI試驗性治療和改善生活方式無效,應到兒科胃腸病醫師處就診。但對于嬰兒和年幼兒童,尚無證據顯示PPI試驗性治療可作為一種診斷GERD的方法。


鋇餐造影? 上消化道攝影檢查為一種采用鋇做造影劑使上消化道變得不透明的熒光透視檢查(圖1和圖2)。該檢查由放射科醫師進行,它有助于明確上消化道(食管、胃、小腸)的解剖結構異常。該檢查可用于評估上消化道解剖結構異常引起的疑似GERD的嘔吐,如食管蹼或食管狹窄、賁門失遲緩癥、食管裂孔疝、胃出口梗阻(胃竇蹼或幽門狹窄)、腸旋轉不良。由于該檢查過程中常檢測到非病理性反流,故不用于GERD的診斷。


食管pH監測將一根帶有單個或多個pH電極的導管通過鼻腔送入食管,再將電極外端與一個電池供電的記錄儀(一個很小的裝置)連接起來,并由患者隨身攜帶,這時pH電極就可以將監測到的食管內酸性反流的頻率和持續時間記錄在記錄儀中。監測期間記錄進餐時間及仰臥位時間,以便進行數據分析。無線(動態)食管pH監測可用于大齡兒童,耐受性可能更好。


根據成人研究資料,酸性反流時食管內pH值<4.0。pH電極可記錄總反流次數、反流持續時間>5 min的次數、最長反流持續時間、反流指數(pH<4的時間占總監測時間的百分比)和癥狀指數(某具體癥狀發生時伴有酸性反流的次數除以該癥狀的總發生次數,如咳嗽時伴有酸性反流的次數占總咳嗽次數的百分比)。反流指數>6%~12%,或癥狀指數>30%~50%,可被視為異常。對該數據進行處理,食管pH監測可用于診斷酸性反流,也可用于評價酸抑制劑治療的效果。對pH監測結果正常、但組織學提示食管炎的患兒,需考慮嗜酸細胞性食管炎等其他疾病。


食管pH監測存在一定的局限性,如不能檢測非酸性反流、監測結果(如反流指數或癥狀指數)與病理性酸性反流的嚴重程度不一定具有相關性。由于頻繁進食會緩沖胃液酸度,故對每2~4 小時喂養1次的嬰幼兒進行pH監測分析很困難。


聯合食管多通道腔內阻抗-pH(MIT-pH)監測 MIT-pH監測不僅能監測到食管內酸性反流和非酸性反流,還可測定反流物中氣體、液體、固體的組成。該技術還能將吞咽和反流的食團區分開來,適用于正在接受酸抑制劑治療的患者。該技術也是通過鼻導管進行,但導管同時有pH電極和阻抗電極,因此能將記錄到的癥狀(如咳嗽、胸痛、ALTE)與酸性及非酸性反流發作聯合分析,這尤其對腸道外癥狀的分析具有很大的價值,但這些癥狀需在監測的24 h內出現才行。最近的研究數據顯示,與單用標準pH監測相比,MIT-pH監測改變了25%患者的治療方式(如藥物治療、胃底折疊術、喂養方式)[4,5]。


食管測壓通過評估食管蠕動和上下食管括約肌壓力來檢測食管功能。食管測壓有助于診斷食管活動障礙,如賁門失遲緩癥(LES松弛不全)。許多GERD患兒由于出現食管損傷或炎癥,食管測壓的結果會出現異常。然而,由于食管測壓不能確定是否存在(酸性或非酸性)反流或食管炎,因此不能用于診斷GERD或預測治療效果。此外,即使在三級或四級兒科治療中心,能熟練進行兒童食管測壓的臨床醫師也很有限。


內鏡活檢上消化道內鏡活檢可對食管、胃、十二指腸進行直觀觀察及組織學檢查(圖3和圖4)。內鏡檢查可識別出疑似反流疾病,如嗜酸細胞性食管炎、食管狹窄、藥物性食管炎、感染性食管炎、消化性潰瘍病、克羅恩病等。因此,對伴有無法解釋的難治性反流或GERD癥狀反復發作的嬰幼兒,可進行內鏡活檢了解有無其他疾病,并評估GERD的遠期并發癥。


同位素掃描術俗稱胃排空掃描術,該技術采用99Tc標記的配方奶或食物檢測胃排空時間,可確定食管反流和誤吸,但與食管pH監測相比,其診斷GERD的敏感性(15%~59%)和特異性(83%~100%)較差。因此,同位素掃描術不被推薦用于嬰幼兒GERD的診斷或治療。




GER的預后


不嚴重GER預后良好,大多數嬰兒到7~12月齡時反流自然消失。合并神經系統損傷、肥胖、間質性肺疾病、消化道解剖異常、腸旋轉不良、食管裂孔疝的患兒和早產兒發生GERD及其并發癥的危險較高。


GERD的并發癥


食管并發癥


GERD的嚴重并發癥有食管炎、巴雷特食管(食管上皮腸化生,見圖4)、食管狹窄和食管腺癌。食管長期暴露于酸性環境中可發生食管炎,診斷需行上消化道內鏡和組織學檢查。巴雷特食管可導致食管腺癌。兒童巴雷特食管極為罕見,上消化道內鏡檢出率<0.25%。在大齡青少年和食管裂孔疝患者中可以見到巴雷特食管。在患巴雷特食管的成人中,僅1%~3%發展為食管腺癌。食管狹窄在兒童期亦比較少見,但有報道顯示,在未治療慢性GERD兒童中,食管狹窄的發病率為5%,因此對于GERD,應予積極治療。

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腸道外并發癥


呼吸道癥狀在兒科患者中,GERD常伴有哮喘。機制可能與胃內容物吸入導致氣道高反應性和炎癥發生,以及迷走神經介導的支氣管或喉痙攣有關。哮喘對GERD嚴重程度的影響尚未被充分研究。雖然GERD與哮喘具有相關性,但目前尚不清楚是GERD引起哮喘,還是由于哮喘患者長期肺過度充氣造成胸腔內負壓增加,使LES張力降低、移位至胸腔引起GERD[6]。對有難治性哮喘、夜間哮喘癥狀或有反流癥狀(胃灼熱、反流)的患者,可行食管pH和(或)阻抗監測協助診斷,必要時行抗反流治療。


反流的另一潛在并發癥是反復發作性肺炎,由胃內容物誤吸引起。正常情況下,氣道保護機制能保護肺部免受吸入的胃內容物侵蝕,發生GERD時,正常的氣道保護機制受損,故GERD亦可促使間質性肺疾病惡化,如發生特發性肺纖維化、肺囊性纖維化。


假設若干檢查能夠預測哪些患有呼吸系統疾病的患者對抗反流藥物或手術治療有效。支氣管鏡檢查發現,充滿脂質的肺泡巨噬細胞對診斷反流相關呼吸系統疾病的敏感性和特異性不高。健康人正常情況下也可吸入少量胃內容物,故唾液胃蛋白酶濃度在對照組和反流患者中均升高。此外,食管pH和(或)阻抗監測結果正常亦不能排除反流,反流為引起肺炎的原因之一。因此,目前尚無一項檢查可預測GERD患者對藥物和手術治療的應答。若患兒有難治性哮喘或間質性肺疾病,且懷疑存在持續性GERD時,建議其到兒科胃腸病醫師處就診。對有呼吸系統并發癥的GERD患者,需根據患者的臨床表現和肺疾病的嚴重程度,相應地選擇藥物、胃空腸喂養或抗反流手術治療。


上呼吸道癥狀描述性研究假設反流與上呼吸道癥狀(如聲音嘶啞、長期咳嗽、喉鏡檢查示上呼吸道水腫、紅斑、鵝卵石樣及肉芽腫樣變)相關。對具有上述表現的兒童,目前尚無標準的診斷和治療方案。抗反流藥物對兒童上述癥狀的改善作用似乎不明顯。


齲齒在兒童中,GERD可伴有齲齒。但其他因素,如攝入果汁、神經性貪食、種族及遺傳因素等也可促進齲齒的發生。此外,GERD可導致牙釉質破壞。盡管對于有齲齒的GERD患者,尚無推薦的診斷和治療標準,醫師應該對已知有GERD的患者進行詳細的口腔檢查。


ALTES 目前尚不清楚GERD與ALTE之間是否存在相關性。MII-pH監測顯示,反流與非病理性呼吸暫停短期發作相關,可能是反流時氣道的正常保護反應。盡管在大多數存在ALTE的患兒中,GERD未必與病理性呼吸暫停相關,但對于存在與嘔吐或反流明顯相關的ALTE患兒,應考慮抗反流手術治療。目前尚無表明對存在ALTE的患兒進行藥物及手術治療療效的研究。


治療


改善生活方式


嬰兒改善生活方式包括改變營養、喂養方式和喂養體位。嬰兒大量進食可引起胃擴張及一過性LES松弛頻率增加,從而導致反流,但限制進食量會導致能量攝入不足。因此,為減少GER,可在減少總進食量的同時增加食物的熱量和能量密度。例如,對需要攝入640 kcal/d的小兒,按照20 kcal/盎司(1 盎司=28.350克)的標準配方奶,需要攝入32盎司,可改用每日攝入24 kcal/盎司的配方奶27盎司,或26 kcal/盎司的配方奶24盎司。


此外,在配方奶或人乳中加入米粉可增加配方奶的稠度,從而減少反流發生。米粉同時也可增加配方奶的熱量密度(在2盎司 20 kcal/盎司的配方奶中加入1匙米粉可將配方奶的熱量密度提高至27 kcal/盎司)。配方奶的稠度增加需要改用高流量的奶嘴。與標準配方奶和加入米粉的配方奶相比,抗反流配方奶(如加入角豆膠或淀粉的加稠配方奶)并未被證明能夠減少反流。


改變配方奶的種類并不能有效地改善GER癥狀。但對于對牛奶或大豆蛋白過敏的嬰兒,應用酪蛋白水解物或氨基酸配方奶對治療有利。因此,對持續嘔吐或反流、體重增長不佳超過4周的嬰兒,主治醫師可考慮應用2周的酪蛋白水解物或氨基酸配方奶。在胃腸道黏膜恢復過程中,過敏癥狀(如嘔吐)可能需要數天才能改善,因此在采取其他調節措施前,酪蛋白水解物或氨基酸配方奶需至少應用2周。如果體重不增和嘔吐持續不改善,需到兒科胃腸病醫師處就診。

盡管睡眠時采取俯臥位能減少嬰兒反流次數,但美國兒科學會主張睡眠時采取仰臥位,以減少嬰兒猝死綜合征的發生危險。


兒童和青少年對反流癥狀較輕的兒童和青少年,改善生活方式包括調整飲食(避免晚餐時進食高脂肪食物)、避免煙酒。肥胖者需減輕體重。根據成人研究資料可推測,忌食咖啡因、巧克力、辛辣食物對GER或GERD兒童和青少年有益。


經幽門喂養對于合并誤吸導致反復發作性肺炎和神經系統受損的患兒,可考慮行鼻空腸或胃空腸喂養。該途徑使食物越過幽門持續勻速進入空腸,不會引起胃填充或擴張,故減少GER。在神經系統受損患兒中,采用胃空腸喂養后肺炎發生率與抗反流手術治療相比無顯著差異。

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藥物治療


抗酸劑抗酸劑緩沖胃液在數分鐘內發揮作用(表4~6)。該制劑最初應用于成人,目前研究顯示,其也可應用于大齡兒童和青少年以快速緩解癥狀。抗酸劑在餐后用藥效果最佳。應用含鋁抗酸劑可使體內鋁濃度升高,可引起骨質減少、佝僂病、小紅細胞性貧血和神經毒性,用藥時應謹慎。此外,抗酸劑與其他藥物同時服用時,可干擾其他藥物的吸收和療效。



H2受體拮抗劑 H2受體拮抗劑通過與胃壁細胞上的H2受體結合而減少胃酸產生。代表藥物有雷尼替丁、法莫替丁、西咪替丁、尼扎替丁。雷尼替丁在兒童中的半衰期為6 h,服藥2.5 h后達到藥物血漿峰濃度。盡管H2受體拮抗劑的抑酸作用不如PPI,但可用于食管炎和GERD癥狀的治療。H2受體拮抗劑應用于兒童被認為是安全的,通常用作嬰兒的一線治療。但在部分嬰兒中,H2受體拮抗劑可引起易受激惹、撞頭、頭痛。西咪替丁可引起男性乳腺發育。長期應用H2受體拮抗劑易產生快速耐受。


質子泵抑制劑 PPI通過與胃壁細胞上的H+-K+-ATP酶(俗稱質子泵)不可逆性結合,阻斷胃壁細胞分泌胃酸的最后步驟,從而發揮抑酸作用。PPI的抑酸作用比H2受體拮抗劑更強。為達到最大的抑酸效果,PPI必須每日餐前服用,一旦開始治療,需持續用藥數天。在美國和歐洲,奧美拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑已被批準用于兒童。然而,目前尚無一種PPI被批準用于1歲以下嬰兒。但最近10年來,PPI在嬰兒中的應用顯著增加。最近的一項系統回顧和一項安慰劑對照試驗顯示,應用PPI嬰兒GERD相關癥狀的改善與應用安慰劑者沒有差異[7,8]。


PPI應用于兒童一般認為安全,12%~14%的患兒對PPI會產生特異質反應,包括頭痛、腹瀉、便秘、惡心。由于PPI阻滯質子泵,可發生藥物誘導的高胃泌素血癥。胃酸抑制會導致腸道菌群紊亂和細菌過度生長。長期應用PPI治療的成人發生呼吸系統感染、細菌性胃腸炎和難辨梭菌性腸炎的危險增加[9,10]。在新生兒中,應用酸抑制劑與念珠菌高攜帶率和壞死性小腸結腸炎高發率相關。有報道顯示,大齡兒童應用PPI可導致維生素B12缺乏和髖骨骨折發生風險增加。因此應權衡長期PPI治療的危險與獲益,這對嬰兒尤為重要,上述研究顯示,服用PPI的嬰兒與服用安慰劑者相比GERD沒有改善。


促胃腸動力藥此類藥物理論上能刺激胃快速排空,從而改善GER癥狀。對有明顯胃排空延遲的患兒,可考慮使用此類藥物。甲氧氯普胺是一種有效的促胃腸動力藥,但可產生明顯的不良反應,如張力障礙性反應、嗜睡、易受激惹、男性乳腺發育、遲發性運動障礙。美國食品和藥物管理局(FDA)發布聲明,要求所有甲氧氯普胺生產商在藥品說明書中添加黑框警告,警示使用該藥品可導致遲發性運動障礙。紅霉素也可用于胃排空延遲和胃輕癱的治療,但可引起Q-T間期延長,故應謹慎應用。氯貝膽堿、巴氯芬、多潘立酮也已用于治療胃排空延遲,但每種藥物都潛在不良反應。因此,目前指南不推薦應用促胃腸動力藥治療GERD。


黏膜保護劑硫糖鋁是由蔗糖、硫酸鹽和鋁組成的黏膜保護劑,可在酸性pH值環境中形成凝膠,與受損的黏膜結合。在成人患者中,硫糖鋁可改善潰瘍相關癥狀,但長期應用可導致鋁中毒及胃石形成。因此,一般推薦硫糖鋁的最長應用時間為7~10 d。

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手術治療


胃底折疊術胃底折疊術通過增加LES壓力及食管在腹腔內的長度,改善GER癥狀。目前,大部分胃底折疊術通過腹腔鏡手術進行。與開放式手術相比,腹腔鏡手術可減少并發癥發生、縮短住院時間、減少感染發生。但兩種手術方式都可產生明顯的術后并發癥,包括氣頂綜合征(由胃容量改變引起的包括哽噎、干嘔、惡心、腹脹等在內的一系列癥狀)、吞咽困難和傾倒綜合征(胃內容物快速進入十二指腸導致低血糖或高血糖)。神經系統受損的患兒和早產兒發生術后并發癥的風險最高[11]。


對兒童和成人抗反流手術治療的遠期轉歸進行評估發現,在行胃底折疊術的患兒中,達10%的患兒發生并發癥,其中近10%需要再次接受外科修補手術。此外,在神經系統功能正常的患兒中,胃底折疊術后并不能改善因肺炎、呼吸窘迫或呼吸暫停以及生長遲緩而住院的次數[12]。一項單中心研究顯示,伴有神經系統受損患兒胃底折疊術后因肺炎(吸入性或其他原因)、呼吸窘迫、生長遲緩而入院的風險增加[13]。另一研究顯示,神經系統受損患兒胃底折疊術后因肺炎而入院風險沒有改善[14]。上述研究結果部分可能與對無GERD證據或誤診為GERD患者(尤其是神經系統受損患兒)預防性進行胃底折疊術有關。由于上述研究均為回顧性研究,故對抗反流手術遠期轉歸的評價,仍需進一步開展前瞻性研究加以證實。


臨床醫師應該了解行胃底折疊術的復雜性,尤其是對神經系統受損的患兒。術前應認真分析行胃底折疊術的危險與潛在獲益。在成人中,超過60%的患者胃底折疊術后仍需繼續服用酸抑制劑治療。因此,胃底折疊術后反流癥狀常復發。術后可應用食管鋇餐造影來確定胃底折疊術有無造成損傷,并檢測是否存在狹窄,以及應用MII-pH監測來確定手術的有效性,以評估術后有無反流復發。

對于確診GERD、且存在嚴重難治性或反復發作并發癥或危及生命并發癥的患者,可考慮行胃底折疊術。術前主治醫師、胃腸科醫師及外科醫師應就胃底折疊術的術后嚴重并發癥對患兒家長進行宣教。神經系統受損患兒發生術后并發癥的幾率最高,故術前宣教更為重要。


特殊考慮


神經系統受損患兒


神經系統受損患兒更易發生GERD及其并發癥。此類人群GERD的嚴重性及其并發癥增加的原因可能與多種因素有關,包括長期仰臥位、吞咽障礙、感覺統合失調、便秘、肌張力異常和骨骼畸形。對于神經系統受損患兒,診斷GERD較困難,對那些癥狀不典型的患者尤為如此,如焦慮、張力失常、自傷行為患者等。對于此類人群,應用相關檢查,如鋇劑造影、MII-pH監測、內鏡檢查協助診斷評估很有必要。長期PPI和促胃腸動力藥等治療通常用于改善疾病癥狀和治療食管炎。神經系統受損患兒更可能需要通過胃造瘺喂養來改善營養狀況。對于神經系統受損患兒,一般考慮行抗反流手術,但與健康兒童相比,神經系統受損患兒的術后并發癥發生危險為上述兒童的2倍,死亡風險是其3倍,需再次接受外科修補手術治療的風險是其4倍[15]。

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